细胞凋亡

细胞凋亡是一种生理过程，其中细胞死亡是通过一系列受调控的事件引起的。它会导致目标细胞的程序性去除，而不伤害附近的细胞。这一过程的缺陷在多种疾病中发挥着重要作用。

本文将考虑细胞凋亡的过程、其调节以及其发挥作用的一些临床条件。

细胞凋亡途径

细胞凋亡可以通过两条独立途径之一启动；内在或外在途径。两者都以最终的共同效应器路径结束，称为执行阶段。

内在途径

内在途径响应内部刺激而触发细胞凋亡：

• 生化应激
• DNA 损伤（这会激活 p53 基因，从而停止细胞周期并启动 DNA 修复。如果修复尝试不成功，则会诱导细胞凋亡）
• 缺乏生长因子

内在途径由两组分子Bcl-2和Bax调节。Bax 的激活会导致 Bax-Bax 二聚体的形成，进而增强多种细胞凋亡刺激的作用，从而增加细胞对细胞凋亡的敏感性。Bcl-2 家族由促凋亡和抗凋亡成员组成，它们之间的平衡决定了细胞对凋亡的敏感程度。

这些分子组的相对浓度之间的平衡建立了一个“分子开关”，它决定细胞响应内部刺激是存活还是发生凋亡。

外在途径

外在途径响应外部刺激，即通过与细胞表面“死亡”受体结合的特定配体，触发细胞凋亡。

这些受体通常是肿瘤坏死因子受体(TNFR) 基因家族的成员，例如 TNFR1 或 FAS。与这些受体的结合导致下游半胱天冬酶的激活。

茨古普塔，CC BY-SA 4.0，来自维基共享资源

图 1.0 – 显示细胞凋亡的内在和外在途径的图表。

执行阶段

通过内在或外在途径启动细胞凋亡会导致半胱天冬酶的级联激活。这些是特殊的蛋白酶，通常作为无活性的前体存在于细胞内。

细胞凋亡的启动首先激活启动子半胱天冬酶，例如半胱天冬酶8，其作用是将其他半胱天冬酶前体裂解成活跃的“刽子手”半胱天冬酶。这些刽子手半胱天冬酶随后引起多种细胞结构的降解，例如细胞骨架和细胞核。例如，caspase 3 激活 DNAse，导致 DNA 片段化。

这些过程导致细胞内发生各种形态变化，例如核收缩（固缩）和碎裂（核碎裂）。除此之外，细胞本身收缩，但重要的是保留了完整的质膜。死亡细胞要么立即被邻近细胞吞噬，要么分解成更小的膜结合囊泡，称为凋亡小体，最终被吞噬。

细胞凋亡的作用

除了提供一种受调节的细胞死亡形式（例如对于具有不可修复的 DNA 损伤的细胞）之外，细胞凋亡在胚胎发育中也发挥着重要作用。通过细胞凋亡去除细胞负责形成组织的形态和形状，包括：

• 指间细胞死亡，允许手指分离
• 脐尿管细胞死亡，从而去除膀胱和脐之间多余的组织。
• 细胞死亡，导致发育早期残留的去除，例如前肾
• 确定胎儿性别后切除苗勒管或沃尔夫管
• 神经管关闭期间背侧部分的细胞死亡
• 在口腔顶部发育过程中腭突融合后去除多余的上皮

如果细胞凋亡在这些位点或对发育至关重要的其他位点失败，就会出现多种病症，包括并指（蹼指）、腭裂或脊柱裂。

改编自 Ashley Sawle 的作品 [CC BY-SA 3.0]，来自 Wikimedia Commons

图 2 – 泌尿系统的发育。细胞凋亡在细胞死亡中发挥作用，导致发育早期残留物（例如前肾）的去除。

细胞凋亡的调节

有多种因素负责调节细胞凋亡，这些因素可以是细胞内的或细胞外的。外部信号包括生长因子或来自其他细胞的特定信号，而内部因素包括 DNA 损伤或细胞分裂失败。

临床相关性 -并指症

并指是最常见的四肢先天畸形，每 3000 个活产儿中就有 1 个发生这种畸形。这是一种由于细胞凋亡失败而导致出生后两个或多个手指仍然融合在一起的情况。

根据融合程度，可分为简单或复杂、完整或不完整：

• 简单的 并指畸形– 相邻的手指仅通过软组织连接
• 复杂 并指畸形——相邻手指的骨头也融合在一起
• 完全 并指——皮肤一直融合到指尖
• 不完全 并指——皮肤仅与指尖部分融合

最内侧和外侧手指的并指在很小的时候就被治疗，以避免手指随着生长而相互弯曲。

作者：Dumplestilskin，由 Gliu 上传（en.wiki，以同名上传）[公共领域]，通过 Wikimedia Commons

图 3 – 新生儿的手显示出两个手指完整、复杂的并指